Макроглобулинемия Вальденстрема

В медицине выделяют несколько видов злокачественных патологий системы кроветворения человека. Одним из них является макроглобулинемия Вальденстрема. Патология относится к системной и локализуется не только в костном мозге, но и селезёнке, лимфатических узлах и, в значительно меньшей степени, в прочих тканях и органах. Опухоль в костном мозге при патологии состоит из лимфоцитов и плазмоцитов. Открыто заболевание в 1948 году.

Что такое макроглобулинемия Вальденстрема?

Макроглобулинемия — болезнь В-лимфоцитов

Злокачественное заболевание системы кроветворения приводит к тому, что клетки, которые затронуты патологическим процессом (В-лимфоциты), начинают продуцировать большие объёмы однотипного иммуноглобулина, который нарушает правильную работу иммунной системы. В начале развития болезнь практически неотличима от постоянного лимфолейкоза. Отличия активно проявляются при достаточной развитости патологического процесса, когда начинает в больших объёмах продуцироваться специфический белок, значительно повышающий показатель вязкости крови.

Патология относится к редким. Она встречается у лиц старше 40 лет. Большинство больных — мужчины, что связывается врачами с большим пристрастием сильного пола к вредным привычкам. Развивается болезнь Вальденстрема медленно и часто обнаруживается через значительный промежуток времени после её начала.

Причины заболевания

Тяжелые вирусные инфекции могут стать предрасполагающим фактором

Так как заболевание встречается редко, нет достаточных данных относительно того, какие внутренние или внешние факторы являются провокаторами его развития. В то же время врачи высказывают предположение о том, что патология имеет наследственную природу и развивается с большей вероятностью, если человек злоупотребляет алкоголем и курит. В некоторой степени возможность появления болезни повышается на фоне тяжёлых вирусных поражений.

Часть медиков предполагает, что способствуют появлению болезни частое воздействие рентгеновского излучения; пребывание в зоне с повышенной радиацией; работа, при которой приходится регулярно контактировать с химическими токсинами; длительный бесконтрольный приём сильнодействующих антибиотиков. У части больных патология дебютирует на фоне туберкулёза или после хирургического вмешательства.

Патология может развиваться самостоятельно или в сочетании с лимфомами злокачественной природы. Также возможно сочетание болезни с внутренними воспалительными процессами и неопластическими.

Длится заболевание от 6 до 20 лет в зависимости от общего состояния больного. Из-за синдрома чрезмерной вязкости крови развиваются осложнения болезни, которые и приводят к гибели. Лечение позволяет максимально долго поддерживать удовлетворительное состояние человека.

Вероятные причины и провоцирующие факторы

Конкретная причина заболевания не установлена. Наибольшее число сторонников имеет вирусно-генетическая теория происхождения. Она считает, что особые вирусы (из 15 типов) при внедрении в организм человека способны не просто снизить иммунитет, а качественно нарушить полноценную иммунную защитную реакцию. Проникая внутрь клеток-предшественников в костном мозге, они вызывают резкое усиление их деления.

Наследственность, возможно, является предрасполагающим фактором. В некоторых семьях выявлены нарушенные структуры хромосом, отвечающих за кроветворение. Эта информация способна передаваться последующим поколениям.

Факторами, провоцирующими заболевание, считают следующие.

Физическое воздействие на костный мозг:

  • ионизирующей радиацией при аварийных ситуациях, передозировке лучевой диагностики;
  • рентгеновскими лучами, если при работе с аппаратом нарушаются правила использования и уборки помещения.

Химические вещества — на «вредных» производствах они попадают в организм через кожу, при вдыхании паров. Сюда относятся:

  • лаки;
  • анилиновые красители;
  • соли тяжелых металлов;
  • ядохимикаты;
  • лекарственные препараты (антибиотики, соли золота).

Биологическими факторами являются:

  • вирусные инфекции;
  • микобактерия туберкулеза;
  • возбудители кишечных инфекций;
  • реакция на воздействие общества и другого человека (стрессы, хирургические операции).

Пока не доказана роль злокачественных новообразований и хронических воспалительных процессов в возникновении макроглобулинемии Вальденстрема, но число и результаты исследований не позволяют отрицательно относиться к этим причинам.


Схемы построения молекул макроглобулинов, при болезни Вальденстрема появляется IgM-вариант

Патогенетическая картина заболевания

Согласно ведущей теории, начало болезни инициируется проникновением вируса в клетки. В ответ организм производит антитела (IgM комплексы), которые реагируют не только на поврежденные, но и на собственные здоровые ткани (аутоиммунный механизм).

Начальный этап похож на миеломную болезнь, однако разрушения костной ткани с повышением уровня кальция в крови не происходит. Костный мозг усиливает синтез иммунных клеток, которые, в свою очередь, повышают продукцию макроглобулинов.

Это белковые молекулы больших размеров, поэтому они не проникают через почечный барьер. У 1/5 части больных обнаружены сравнительно мелкие «легкие» цепочки белков. Они свободно выделяются с мочой.

Другая последовательность развития макроглобулинемии Вальденстрема связана с нейропатией. Происходит потеря гликопротеида в миелиновой оболочке периферических нервов за счет воздействия на него аутоантител. Тогда заболевание сходно по течению с рассеянным склерозом.

Повышение концентрации в крови макроглобулина вызывает:

  • рост вязкости, соответственно, снижение скорости кровотока в мелких артериях и капиллярах;
  • макроглобулин покрывает поверхность клеток-тромбоцитов, снижает активность факторов свертываемости.

Это объясняет наличие при заболевании одновременно кровоточивости и склонности к тромбозам.

Макроглобулинемия Вальденстрема возможна в вариантах:

  • как изолированное заболевание;
  • в сочетании со злокачественными опухолями из лимфатической ткани, инфекционными заболеваниями, хроническими воспалительными процессами;
  • в качестве стабильной серологическая аномалия без признаков какой-либо болезни (доброкачественное течение).

Небольшое количество IgM имеет сыворотка больных с неходжкинской лимфомой (5 % случаев В-клеточной формы), заболевание именуется макроглобулинемической лимфомой. Выявляется у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Диагноз

При наличии клинических симптомов и увеличении количества общего белка сыворотки решающим в диагностике является выявление М-градиента на электрофореграмме сывороточных белков.

Рис. 3. Электрофорез (на бумаге) белков сыворотки крови при болезни Вальденстрема (узкая полоса — М-градиент в зоне гамма-глобулинов — указана стрелкой). Рис. 4. Электрофорез со свободной границей белков сыворотки крови при болезни Вальденстрема: А — альбумины; узкий высокий пик — M-градиент в зоне β (1), в зоне у (2) и между зонами β- и γ-глобулинов (3). Рис. 5. Иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови при болезни Вальденстрема с поливалентной (а) и моноспецифической анти IgM-сывороткой (б). При исследовании с поливалентной сывороткой проявляется несколько дуг преципитации, каждая из которых соответствует определенному типу содержащихся в сыворотке белков. При исследовании с моноспецифической анти IgM-сывороткой проявляется только одна дуга, соответствующая иммуноглобулину М; кружочки над дугами преципитации — места нанесения антисывороток.

При электрофорезе белков (см. Электрофорез) на бумаге или полиакриламидном геле выявляется узкая полоса (рис. 3), а при электрофорезе со свободной границей — узкий высокий пик (М-градиент) в зоне гамма-, бета-глобулинов или между ними (рис. 4). Идентификация макроглобулина (IgM) производится с помощью иммунного электрофореза с моноспецифической антисывороткой против IgM (рис. 5) или методом седиментационного анализа (мол. вес 900 000 и более, константа седиментации 19S).

Дифференциальная диагностика чаще всего проводится с миеломной болезнью. При последней также выявляется М-градиент, однако он относится и к другим классам иммуноглобулинов (G, A, D, Е). Кроме того, для миеломной болезни характерны изменения в костях, выраженное увеличение плазматических клеток в костном мозге.

Необходимо различать вторичную (симптоматическую, факультативную) макроглобулинемию, к-рая иногда наблюдается при раке, различных формах коллагенозов, аутоагрессивных (люпоидный) гепатитах, циррозах печени и др. Дифференциальная диагностика строится на преобладании клинических симптомов основного заболевания и отсутствии клинических и морфологических признаков (по данным пункции костного мозга, трепанобиопсии и биопсии лимфатических узлов) Вальденстрема болезни.

Прогноз

Прогноз в значительной мере определяется характером течения, выраженностью геморрагических и инфекционных осложнений. Полного выздоровления при В. б., как и при всяком лейкозном процессе, не наблюдается, однако при отсутствии выраженных геморрагий и септических осложнений больные длительное время (до 9 —13 лет) остаются ограниченно трудоспособными.

Лечение

Лечение направлено на подавление с помощью цитостатических препаратов лимфоидной инфильтрации, на борьбу с анемией, кровоточивостью и сопутствующими инфекционными осложнениями. При прогрессирующем течении заболевания применяется лейкеран (хлораминофен, хлорбутин), который при нормальном количестве лейкоцитов назначается по 6 мг в сутки; при наклонности к лейкопении доза уменьшается до 4 мг, при сублейкемической картине крови — повышается до 10—12 мг. Поддерживающие дозы устанавливаются в зависимости от динамики изменения состава крови и основных клинических симптомов. Лечение продолжается практически в течение всей жизни больного при отсутствии противопоказаний (глубокая анемия, тромбоцитопения). При значительном, особенно опухолевидном, увеличении лимфатических узлов применяют циклофосфамид (циклофосфан, эндоксан) в примерной дозе 200 мг в сутки (6 —10 г на курс).

Цитостатическую химиотерапию нередко сочетают с периодическими курсами глюкокортикоидных гормонов в дозах, соответствующих 40—60 мг преднизолона в сутки с постепенным уменьшением к концу курса.

При кровоточивости применяют интенсивный плазмаферез (см.) 2— 3 раза в неделю (не менее 10 процедур на курс) на фоне или перед лечением лейкераном. За одну процедуру удаляют от 600 до 1800 мл плазмы. Плазмаферез обычно сочетают с гемотрансфузиями. При инфекционных осложнениях применяют антибиотики (предпочтительнее с широким спектром действия) в больших дозах; стандартный гамма-глобулин вводится внутримышечно по 6 — 8 доз ежедневно или через день по 10—20 инъекций на курс. Целесообразно вводить внутривенно гамма-глобулин, лишенный с помощью энзимного расщепления фрагмента молекулы IgG комплементарной активности. При медленно прогрессирующем течении лечение то же, но менее интенсивное. При бессимптомной форме лечение не проводится.

При опухолевой (саркоматозной) трансформации процесса принципы лечения те же, что и при ретикулосаркоме (см.).

P. А. Мокеева; H. М. Неменова (пат. ан.).

Этиология и патогенез

Этиология и патогенез Вальденстрема болезни рассматриваются в общем аспекте этиологии и патогенеза лейкозов (см. Лейкозы). В сообщениях последних лет о семейной предрасположенности к диспротеинемиям (в числе которых описывается и Вальденстрема болезнь) приводятся данные о нарушении генетической регуляции синтеза иммуноглобулинов и наличии мутаций в иммунокомпетентной клеточной системе. Кариологические исследования не выявляют специфических геномных нарушений, хотя некоторые авторы обнаруживают в клетках костного мозга больных большую экстрахромосому (Mg-хромосома); последнюю рассматривают как маркер макроглобулинсекретирующего клеточного клона.

Патологическая анатомия

Характерна распространенная пролиферация клеток, наиболее выраженная в лимфатических узлах, костном мозге, селезенке, печени, желудке, кишечнике, а также в подкожной и жировой клетчатке, веществе и оболочках головного мозга и в других органах.

Рис. 5. Трепанобиопсия костного мозга. Сплошные пролиферата из лимфоидно-ретикулярных элементов; участки пропитывания стромы жидкостью, богатой белком (красного цвета); шаровидные флоккуляты (2). (Реакция Шика; Х400.)

При аутопсии обнаруживается умеренное увеличение лимфатических узлов, чаще глубоких, размер которых редко превышает 20 мм; иногда — их универсальное увеличение. Встречаются узловатые разрастания в области средостения, в брыжейке. Часто отмечают гепатоспленомегалию, множественные кровоизлияния в головном мозге, слизистых оболочках и серозных покровах, легких и других органах. При микроскопии в лимф, узлах наблюдается стирание рисунка в связи с массивной пролиферацией клеток типа лимфоидных, число фолликулов резко уменьшено; при обзорных окрасках фолликулы полностью не различимы; капсула лимф, узла и окружающая жировая клетчатка также инфильтрированы лимфоидными клетками. При импрегнации серебром по Папу, Гомори или Футу выявляется относительно сохраненная строма, представленная утолщенными ретикулиновыми волокнами с резко выраженной аргентофилией, особенно по периферии лимф, узлов. В участках инфильтрации выявляются лимфоциты разной зрелости, лимфоидно-ретикулярные (по классификации Рора) и плазматические клетки. Обнаруживаются также гистиоциты, тучные клетки, макрофаги (цветн. рис. 5), в цитоплазме последних нередко содержатся шаровидные коагуляты, окрашивающиеся гематоксилин-эозином и при ШИК-реакции в розовый, а иногда в зеленоватый цвет. Характерны глыбчатые и аморфные ШИК-положительные включения в ядрах и цитоплазме лимфоцитов, плазматических и ретикулярных клеток. Пролиферация клеток в костном мозге и селезенке носит очаговый или диффузный характер.

В отличие от миеломы, массивное разрушение костной ткани при Вальденстрема болезни наблюдается редко. Пролиферация клеток в строме почек сочетается с утолщением мембран клубочков, наличием аморфных белковых масс, иногда закрывающих просвет капилляров. В таких случаях при флюоресцентной микроскопии со специфическими сыворотками в области сосудистых петель клубочков обнаруживается свечение. В просветах канальцев — белковые цилиндры; в клетках эпителия — выраженные дистрофические изменения. В сосудах различных органов можно видеть белковые преципитаты с пропитыванием сосудистой стенки и окружающих тканей белком.

Симптомы и признаки макроглобулинемии Вальденстрема

Не специфический признак — боль внизу живота

В начале заболевания, когда ещё нет его клинических проявлений, у больного отмечается появление слабости, происходит снижение веса и присутствует постоянное общее недомогание. По мере развития нарушения начинается увеличение в размерах лимфатических узлов. Далее в злокачественный процесс вовлекаются внутренние органы и кости. У больного появляются выраженные симптомы болезни:

  • заметное снижение остроты зрения;
  • кожные кровоизлияния, которые появляются регулярно без видимых причин;
  • кровоточивость слизистой;
  • резкие боли в животе из-за кишечных кровотечений;
  • ухудшение свёртываемости крови из-за нарушения процесса склеивания тромбоцитов на фоне общего повышения её вязкости;
  • постоянное или эпизодическое повышение температуры до 37,3-37,5 градусов;
  • чрезмерная потливость;
  • головные боли;
  • склонность к инфекционным патологиям;
  • суставные боли;
  • нарушение микроциркуляции крови;
  • приобретение кожей тёмно-красного оттенка;
  • эпизодическое понижение слуха с его дальнейшим восстановлением без лечения.

Если у больного происходят кровоизлияния в глазах, то прогноз становится неблагоприятным, из-за особой злокачественности течения патологии.

Диагностика

Лабораторные изменения указывают на наличие заболевания

Диагноз ставится преимущественно на основании результатов анализов, при которых выявляется характерное нарушение сывороточных протеинов. Также уточняет диагноз наличие изменений в костном мозге и крови.

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема

Когда патология находится в начальной стадии и не наблюдается её прогрессирование, требуется только постоянный контроль состояния пациента. Если оно не ухудшается, то терапия не проводится. Когда происходит увеличение лимфатических узлов и есть риск появления чрезмерной вязкости крови, проводят цитостатическое лечение. При терапии в большинстве случаев наблюдается улучшение и нормализация размеров лимфатических узлов. Часть пациентов, благодаря лечению, в течение многих лет остаётся в удовлетворительном состоянии. В ряде случаев больным требуется регулярное переливание крови.

Осложнения заболевания

Заболевание осложняют мочевыделительные инфекции

Особенно активно осложнения развиваются при отсутствии терапии или при её неверном проведении. Основными осложнениями заболевания являются:

  • инфекционные поражения мочевыделительной системы;
  • значительные кровопотери на фоне кровоточивости слизистых;
  • анемия в тяжёлой форме;
  • парапротеинемическая кома.

Также из-за нарушений микроциркуляции крови у больных образуются очаги некроза.

Прогноз и профилактика

Прогноз при патологии неблагоприятный. Даже при проведении терапии, средняя продолжительность жизни не превышает 10-12 лет. Профилактика заболевания не разработана в силу малой изученности его самого и отсутствия точно выявленных факторов, провоцирующих болезнь.

Закладка Постоянная ссылка.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *